亞洲獸醫病例研究  >> Vol. 9 No. 3 (July 2020)

基于細粒棘球蚴病不同時期診斷抗原的研究進展
Research Progress of Diagnostic Antigens Based on Echinococcosis granulosus at Different Stages

DOI: https://doi.org/10.12677/acrpvm.2020.93004, PDF, HTML, XML, 下載: 24  瀏覽: 63  科研立項經費支持

作者: 丁瑩瑩, 王彥虎, 杜銘怡, 馬知川, 于克杰, 桑曉宇, 馮 穎, 陳 冉, 楊 娜*:沈陽農業大學,遼寧 沈陽;陳天祥, 吳毅鵬:四川省若爾蓋縣科學技術和農業畜牧局,四川 阿壩藏族羌族自治州

關鍵詞: 細粒棘球蚴診斷抗原重組抗原 Echinococcus granulosus Diagnostic Antigen Recombinant Antigen

摘要: 細粒棘球蚴病是由細粒棘球絳蟲的幼蟲細粒棘球蚴引起的人和動物重要的人畜共患寄生蟲病。目前對該病并無有效的控制手段,因此有效的診斷方法對細粒棘球蚴病的防控尤為重要。根據在中間宿主體內細粒棘球蚴的生長階段,可以把診斷抗原分為:六鉤蚴時期抗原、原頭蚴時期抗原和囊液時期抗原。文章主要從這幾個時期的診斷抗原的最新進展進行綜述,為細粒棘球蚴病免疫診斷所用抗原的研究提供參考。
Abstract: Cystic echinoccosis is an important zoonotic parasitic disease of humans and animals caused by Echinococcus granulosus. At present, there is no effective method for the disease, so effective diagnostic methods are particularly important for the prevention and control of cystic echinococcosis. According to the growth stage of Echinococcus granulosus in the intermediate host, the diagnostic antigens can be divided into: oncosphere stage antigen, protoscoleces stage antigen and cystic fluid stage antigen. This article introduces the latest advances in diagnostic antigens to provide a reference for the study of antigens used in immunodiagnosis of cystic echinococcosis.

文章引用: 丁瑩瑩, 王彥虎, 陳天祥, 吳毅鵬, 杜銘怡, 馬知川, 于克杰, 桑曉宇, 馮穎, 陳冉, 楊娜. 基于細粒棘球蚴病不同時期診斷抗原的研究進展[J]. 亞洲獸醫病例研究, 2020, 9(3): 25-31.

1. 引言

細粒棘球蚴病又名包蟲病,是由棘球屬(絳蟲科)細粒棘球絳蟲的成蟲期或幼蟲期而導致的一類全球性人畜共患寄生蟲病。其完整的生活史需要中間宿主和終末兩種宿主。成蟲寄生在終末宿主的小腸內,通過頂突的小鉤或者吸盤固定于腸絨毛內,而其蟲卵或含有蟲卵的孕節隨糞便排出體外,污染周邊環境。當中間宿主誤食了含有蟲卵或含有蟲卵的孕節后,六鉤蚴在小腸內孵育后,轉入腸系膜內,隨血液循環,寄生在中間宿主的肺臟或肝臟中,形成單房性包囊。

截止到現在,我國依舊將細粒棘球蚴病列為重點防控和主要防護的動物疫病之一。并且,該病并無有效的治療手段。在人類健康方面,細粒棘球蚴病人初期無任何異樣反應,多在數年后包囊體積逐漸增大時發現,臨床表現主要體現在包囊所致的擠壓、刺激或破裂引發的一系列癥狀。晚期的病死率較高,并且其治療費用高、手術摘除復發率高、根治率低,被稱作“蟲癌”。不僅如此,該病每年給世界畜牧業可造成高達20億美元的直接經濟損失 [1]。

為了降低巨大的經濟損失,早期診斷是降低該病危害的重要手段。在細粒棘球蚴病的診斷方面,我國主要通過血清學診斷來檢測病畜的血清,而診斷抗原是該技術發展的基礎。本綜述將近年來細粒棘球蚴病不同時期診斷抗原的研究進展總結如下。

2. 六鉤蚴時期抗原

當中間宿主誤食了含有六鉤蚴的蟲卵時,蟲體有很強的器官趨向性,但在不同種類的棘球蚴中,寄生部位也有所差異。在多房棘球蚴的病例中,幾乎所有的感染都發生在肝臟,而在細粒棘球蚴的病例中,雖然大多數感染會發生在肝臟上,但其他器官也會感染,例如大腦和肺臟。這種器官趨向性的原因尚不完全清楚,但可能是因為六鉤蚴在中間宿主的小腸內孵化,然后通過肝門靜脈系統直接到達肝臟形成囊腫團,并逐漸轉變為充滿液體和原頭節的多個棘球囊 [2]。更重要的是,六鉤蚴在體外孵育中發現在其內部有排泄分泌蛋白質的細胞器,來調控免疫逃避機制 [3]。所以,該時期的抗原為細粒棘球蚴病的診斷和疫苗方向起著重要的作用。

2.1. Eg95

Eg95是一種帶有糖基磷脂酰肌醇錨定在質膜上的分泌蛋白,其多肽鏈上包含一個與纖維連接蛋白III (FnIII)結構域相似的區域,并在六鉤蚴期間上調表達。而對不同種類棘球蚴的Eg95同源物進化分析表明該蟲體為了適應在不同宿主中生存,其FnIII結構域內的氨基酸殘基在自然選擇下發生進化 [4]。不僅如此,Eg95重組抗原還被作為防控細粒棘球蚴病的疫苗。在過去的幾十年里,有關針對中間宿主和終末宿主細粒棘球絳蟲的疫苗已經有所成果,但迄今為止,只有一種針對細粒棘球絳蟲的疫苗(Eg95)被納入市場,Eg95是六鉤蚴期間表達的17 KDa的重組蛋白,對綿羊的保護率可以達到95%以上 [5] [6]。T. V. Poggio [7] 等人發現綿羊在接種以該抗原制備的油狀疫苗后,其對照組比免疫組活囊數減少了94.7%。Laeeiru E.等人 [8] 發現在里約熱內格羅作為Eg95疫苗接種試驗點時,其接種疫苗的綿羊在2009年細粒棘球蚴病感染率為56.3%,而到了2015年其感染率降至為21.1%。

2.2. Serine Protease Inhibitors

絲氨酸蛋白酶抑制劑(Serine protease inhibitors)含有一個Kunitz結構域,在炎癥和調控體內寄生蟲生長起著主導作用 [9]。并且在亞細胞定位時發現:六鉤蚴有滲透腺體的細胞器,并且入侵過程中可釋放一些蛋白酶幫助寄生蟲穿透中間宿主的小腸壁,進而阻斷宿主蛋白消化酶的水解,因此該類蛋白可作為六鉤蚴時期的候選疫苗或者診斷抗原。

2.3. 抗原II/3 (Antigen II/3)

抗原II/3 (Antigen II/3)是由ELP基因編碼而構成,通過序列比對發現,該抗原不僅與哺乳動物的ERM家族蛋白具有同源性,而且與具有良好的免疫原性的Em10和Em18也具有高度的同源性 [10]。這表明了抗原II/3也有可能是一種良好的診斷抗原,并且有ERM家族蛋白的相關功能,例如與細胞結構相關的過程:細胞黏附、膜轉運、微絨毛形成和細胞分裂。此外,抗原II/3在六鉤蚴時期表達量很高,且在原頭蚴時期定位在生發層和原頭蚴的薄壁組織和鈣質微粒的表面,暗示了抗原II/3在細粒棘球蚴發育的過程中可能具有一定作用,因此基于以上介紹,推測抗原II/3不僅可以作為六鉤蚴階段的重要診斷抗原,也可以作為候選疫苗 [11]。

2.4. HSPs家族

HSPs家族是一類高度保守蛋白。根據棘球絳蟲轉錄組數據表明 [12] [13],HSP20家族可以通過表達免疫原性產物刺激免疫系統,從而在未被激活的六鉤蚴時期、被激活的六鉤蚴、中絳期幼蟲和成蟲期均有表達 [14]。而HSP70家族是棘球絳蟲屬的主要抗原 [15]。據Fuqiang Huang [16] 等人發表的轉錄組數據顯示,HSP70同系物在細粒棘球絳蟲發育過程中的所有階段均持續表達,且在使用HSP家族的抗原刺激感染動物,可誘導這些分子產生明顯的抗體反應,為HSP蛋白用于包蟲病的診斷和疫苗開發創造了機會。

2.5. TSPs

四聚體蛋白(TSPs)是由四個保守的跨膜蛋白組成的漿膜相關蛋白的超家族,分別為CD家族、CD63家族、uroplakin家族和RDS家族。它們都曾被用作血吸蟲病、棘球蚴病的候選疫苗和囊蟲病的診斷抗原 [17] [18]。先前的轉錄組數據表明,Em-TSP5在多房棘球絳蟲所有時期均有表達,但在被激活的六鉤蚴時期和中絳期表達量最高;Em-TSP3在未被激活的六鉤蚴時期和原頭蚴的生發層均有發現;Em-TSP1的重組疫苗對肺泡包蟲病具有最高的保護性 [19],且在早期胚囊期高度表達。因此推測,TSPs可用于包蟲病的靶點治療、其重組抗原或肽段可以作為診斷該疾病的特異性抗原。

3. 原頭蚴時期抗原

細粒棘球蚴得以在中間宿主體內生存取決于原頭蚴分泌的蛋白和生發層發育時產生的代謝物被釋放到宿主體內 [20]。因此,該時期的抗原也經常被作為診斷抗原。

3.1. EPC1

據報道,2003年Jun Li等人用EPC1的重組抗原,檢測了324名細粒棘球蚴病患者,172名腦包蟲病患者,89名多房棘球蚴病患者,241名由于其他疾病導致的肝癌患者和70名未患任何疾病的健康人,其敏感性為92.2%,特異性為95.6% [21]。2007年W. B. Zhang等人發現了EPC1與細粒棘球蚴陽性血清的結合位點P5:AELKSALQSCSAEPLDDDHVKAFLDK,其P5-GST重組抗原在檢測細粒棘球蚴的病人的準確性可達97%,而相比之下EPC1-GST的準確性為92% [22]。2014年Somayeh等人分別用ELISA和DIGFA兩種方法以EPC1作為重組抗原,對24份狗細粒棘球絳蟲病血清和正常6份狗血清進行檢測,兩種檢測方法其敏感性和特異性均達到了96%以上 [23]。

3.2. 硫氧還蛋白(Thioredoxin Peroxidase)

EgTPx在原頭蚴的原頭節和卵囊組織中均有特異性表達,據相關文獻分析表明,EgTPx在宿主體內清除H2O2水平中發揮著主要作用,并且RT-PCR發現該蛋白在細粒棘球絳蟲不同階段表達水平都很相似。同時它也被確認為是寄生蟲分泌的豐富的排泄抗原之一,因此證明了這種蛋白在宿主與寄生蟲的相互作用中有著重要的作用 [24] [25]。盡管如此,但該抗原用來檢測人細粒棘球蚴病人的血清和患有棘球蚴病的小鼠血清確有著很低的敏感性和特異性 [26]。

3.3. 外皮蛋白(Tegumental Protein)

此蛋白位于原頭蚴的表膜和囊壁的生發層。并且在細胞免疫和體液免疫調控中可以抑制免疫細胞的趨化性、調控IL-4型T淋巴細胞和非補體固定抗體,從而介導與慢性感染相關的Th2免疫反應 [27]。Blast分析結果表明,該蛋白與血吸蟲的外皮蛋白具有同源性,都含有dynein chain light type 1結構域,而血吸蟲的一個外皮抗原可以保護血吸蟲在感染宿主體內生存 [28]。因此,根據序列的保守型可能推測出這兩種蛋白具有相同的功能,即tegumental protein可能在感染宿主體內也起著對其自身的保護作用。

4. 主要棘球囊液抗原

在中間宿主牛羊體內,包囊通常定位在肺臟和肝臟中,其外囊壁來自于宿主的纖維層,內囊壁來自于原頭蚴,并且由兩層組成:生發層和薄片層。每個結構都有其特殊的免疫抗原和非免疫性抗原 [29],并且里面充滿了囊液(乙二醇脂蛋白、糖類和鹽)和原頭蚴。有研究表明,細粒棘球蚴能在體內長時間存活是因為包蟲囊液中的分子能夠誘導A549細胞發生表型變化,從而導致自身的包囊形成纖維化反應保護其自身不被機體的免疫系統消除 [30],而且蠕蟲與其他細菌、原蟲或者真菌不同的是:它們所寄生的哺乳動物宿主間有著共同的遺傳基因,這也是包蟲能在機體內長時間存活的原因之一 [31]。目前,用于包蟲病免疫學診斷的抗原大部分來自于棘球囊液,但囊壁的成份迄今為止沒有被用于診斷抗原。在使用棘球囊液的粗抗原作為診斷抗原的分析報告中,雖然靈敏度在75%~95%之間 [32],但特異性較差,頻繁與吸蟲、絳蟲、線蟲等陽性血清發生交叉反應,因此許多科研人員多使用不同的方法來提取囊液中的特殊抗原,來進行血清學調查 [33]。

4.1. 抗原5 (Ag5)

抗原5(Ag5)是一種分子量極高(約400 KDa)的復合物,由60~70 KDa不同大小的復合物組成,在還原條件下可解離約為20~40 KDa兩個亞基,其中較大亞基含有磷酸膽堿表位。雖然Ag5來自于棘球囊液,且有較好的分子學特征,但Yarzabal等人證明Ag5與其他寄生蟲,如多房棘球絳蟲和其他蠕蟲在ELISA檢測中容易發生交叉反應,但Khabiri等人運用ELISA方法包被Ag5作為診斷抗原時,檢測機體中IgE和IgG兩種抗體時,其交叉反應發生的概率比較低 [34]。與這些報道相反的是,Pagnozzi D.等科研人員通過色譜法高度富集了Ag5,經過Western blot和ELISA兩種方法驗證,其特異性達到了很好的效果。并且指出該抗原的低能性是因為未被適當的純化而導致,因此高純度的Ag5是一種潛在高效的診斷抗原 [35]。

已有文章報道稱Ag5在細粒棘球絳蟲生活史的各個階段均有表達,如原頭節的外膜,蟲卵的胚膜、以及六鉤蚴和成蟲的外膜等。因此,Ag5可作為一種囊型包蟲病優良的免疫抗原。

4.2. 抗原B (EgAgB)

EgAgB隸屬于HLBP家族的熱穩定聚合脂蛋白,在該寄生蟲的幼蟲期含量非常多,其特異性和敏感性在診斷細粒球棘球蚴病時獲得了較高的認可。同時AgB也參與了幾種宿主與寄生蟲間的作用機制,例如蛋白酶的抑制作用、脂質結合和免疫調節 [36]。據相關文獻報道EgAgB低聚物主要集中在150~230 KDa分子量范圍內,其寡聚結構是由多個基因編碼的8 KDa的亞基組成(AgB8/1-AgB8/5),在細粒棘球蚴的各個時期根據宿主的差異性而導致表達量也有所不同。更重要的是,這些亞基已被制定成重組抗原、天然抗原或者多肽供科研人員來進行研究 [37]。并且,EgAgB的亞基用于血清學診斷,其診斷效果為:AgB1 > AgB4 > AgB2 > AgB5 > AgB3 [38]。其中AgB1亞基的N端合成的P176肽段來診斷肺包蟲病,其敏感性和特異性分別為78.69%和96.88% [39]。并且AgB的來源是影響細粒棘球蚴病診斷準確性的重要因素,Rahimi等人發現從人和綿羊的肝臟中分離出的AgB的診斷效果要優于從山羊、駱駝或者牛的肝臟或肺臟中分離的 [40]。

5. 展望

一種成功的診斷方法的建立,不僅要選擇優良的診斷技術,而且也要選擇具有良好的免疫原性的診斷抗原。近年來,國內研究學者都在尋找一種特異性的診斷抗原來診斷該疾病。而最近,現代高通量組學數據(蛋白質組學、轉錄組學等)的分析,可挖掘出寄生蟲蟲體具有很好免疫原性的蟲體蛋白,即通過分析其抗原性和免疫原性,分析其B細胞表位和T細胞表位,分析其是否為分泌抗原、分析其是否在蟲體生活史的各個階段都具有同一蛋白的分泌表達,從而合成肽段或由多個肽段連接的多表位抗原,從而提高診斷時的高敏感性和特異性。并且此種趨勢也為細粒棘球蚴病的血清學診斷提供了新的方向,有待于深入的研究。

基金項目

政府間國際科技創新合作重點專項——中蒙政府間聯合研究項目(項目編號:2017YFE0108600)。

NOTES

*通訊作者。

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